2013-03

臨床検査データブック

 ちょっと宣伝!

 医学書院から発売されている『臨床検査データブック 2013ー2014』
 サイトメガロウイルスの臨床検査項目を執筆してます。検査の評価法について、私なりの意見を書かせていただいてます。

執筆担当項目
○ サイトメガロウイルス抗体
○ サイトメガロウイルスIgG抗体アビディティー・インデックス
○ サイトメガロウイルス抗原
○ サイトメガロウイルス核酸診断
○ ガンシクロビル耐性サイトメガロウイルス遺伝子解析
○ サイトメガロウイルス特異的細胞傷害性T細胞解析
○ サイトメガロウイルス抗原血症検査

臨床検査データブック
5,040円です。

痘瘡が根絶できた理由

 1980年5月に痘瘡根絶宣言が出されました。
 (痘瘡は根絶されたことになっていますが、生物兵器対策も兼ねて米国疾病管理予防センター(CDC)とロシア国立生物工学研究センターには痘瘡ウイルスが冷凍保管されています。)

 このような症状を呈する痘瘡という病気が無くなったことはすばらしいことだと思います。(← 痘瘡のGoogle画像リンクです。衝撃的な写真があります。ご注意の上ご覧ください。)

 ところで、痘瘡が根絶できたのは、次の好条件が重なったためと考えられています。

1)痘瘡ウイルスはヒトのみに感染する。
2)感染したら必ず発症する。
3)急性感染(一過性感染)となり、持続感染しない。
4)痘瘡ウイルスの抗原性は単一である。
5)ワクチンの効果が高かった。

 要するに、痘瘡患者を探せば痘瘡ウイルスがそこにいることが判明します。しかも、患者が見つかってから、その周囲の人々に痘瘡ワクチンを接種すれば、その方々の発症を防げました(感染4日以内にワクチン接種すれば発症阻止可能だった)。急性感染なので患者が治癒すればウイルスは消失しました。

 そのため、痘瘡患者をすぐに見つけられるように、痘瘡患者を報告したら懸賞金を出す作戦もありました。
smallpox poster
 (インドのポスター。痘瘡確定患者を最初に報告した者に1000インド・ルピーの賞金が出されました。)

日本語がない痘瘡根絶宣言書

 人類が医学的に根絶できた唯一の病原体に痘瘡ウイルスがあります。その感染による痘瘡(天然痘)は全身に膿疱が生じ、出血熱の病態となり、致死率が40%前後にも達する伝染病でした。

 1798年にEdward Jenner(エドワード・ジェンナー)が天然痘ワクチンを開発し、接種者の間で流行が消失しました。
 1967年から世界保健機構(WHO)が天然痘ワクチンを利用した「世界痘瘡根絶計画」を展開すると、約10年で痘瘡患者が報告されなくなり、1980年5月8日に痘瘡根絶宣言が発表されました。

痘瘡根絶宣言書
↑ 痘瘡根絶宣言書
(国立予防衛生研究所(現 国立感染症研究所)の多ヶ谷 勇先生の署名が右側にあります。)

 さて、痘瘡根絶宣言書に表記されている言語は、アラビア語、英語、フランス語、スペイン語、ロシア語、中国語です。
 日本は痘瘡根絶のために多額のお金を提供したのですが、痘瘡根絶宣言書に日本語の表記はありません。同様にドイツ語やイタリア語の表記もありません。根絶計画の功績に関係なく、第二次世界大戦の敗戦国の言語は表記されませんでした。現在も日本語、ドイツ語、イタリア語は世界公式言語の扱いを受けていません。

 いつの日か日本語が世界の公式書類に記載されるよう願いたいものです。

トキソプラズマとL-dopa(レボドパ)

 前項で、トキソプラズマ原虫はヒトの中枢神経で神経伝達物質となるドーパミンの前駆体であるL-dopa(レボドパ)を生成する遺伝子を有すると書きました。

 L-dopa(L-Dihydroxyphenylalanine)はアミノ酸のひとつであるチロシンから合成され、さらにドーパミンへと変化する物質です。
 なお、パーキンソン病は中枢神経でドーパミンの不足(アセチルコリンの相対的増加)が原因で、安静時振戦、筋固縮、無動・寡動、姿勢保持反射異常を呈する疾患です。

 さらにドーパミンからはノルアドレナリンやアドレナリンが合成されます。ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンは基本骨格にカテコールとアミンを有するため、まとめてカテコールアミンと呼ばれています。

L-dopa Toxo

 カテコールアミン(ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン)は血液脳関門を通過しないので、末梢で産生・投与されたカテコールアミンは末梢でのみ作用します。
 しかし、レボドパは血液脳関門を通過し、脳内で作用します。(よってレボドパはパーキンソン病治療薬となっています。)

 話を戻して、トキソプラズマ原虫(Toxo)は中枢神経に侵入し、しかもレボドパの産生に関わる遺伝子を有しています。
 Toxo の感染による脳内ドーパミン量の変化とその影響が注目されています。

トキソプラズマ原虫とサイトメガロウイルスの乗り物

 TORCH症候群を引き起こす(O: Others その他を除く)病原体の多くはウイルスですが、Toxoplasama gondii (Toxo) は原虫に属す微生物です。

 原虫は真核生物に属し、原核生物の細菌よりも、ヒトに近い生物です。
 面白いことに、Toxo はヒトの中枢神経で神経伝達物質となるドーパミンの前駆体であるL-dopa(レボドパ)を生成する遺伝子を有することが判明しています。

Toxoplasma gondii
↑ 緑色が組織中の Toxoplasma gondii
 http://news.nationalgeographic.com/より

 一方、ベータヘルペスウイルス亜科に属するサイトメガロウイルス(CMV)はリンパ球や単球・マクロファージ系の細胞に潜伏感染することが知られています。

 最近、Toxo は単球・マクロファージ系細胞に似た樹状細胞に感染することが分かってきました。
 樹状細胞は単球・マクロファージ系細胞と同様に抗原提示機能を持つ免疫担当細胞のひとつです。通常は組織に貼り付いており、全身を回る事はありません。
 しかし、Toxoが樹状細胞に感染すると、その樹状細胞は全身を回るようになります。すなわち、Toxoは樹状細胞に入ったまま脳内に到達するのです。

 Toxo も CMVも免疫担当細胞である単球・マクロファージに関連する細胞を乗り物として全身に広がります。
 先天性のトキソプラズマ感染症やCMV感染症を考えるうえで、どちらの原因微生物も免疫系の細胞を利用して体内で感染を拡げるというのは非常に興味深いです。

私の疾患の考え方

 病院では週に1回診療を担当させてもらっています。私が担当している患者様の多くは神経疾患と内分泌・代謝性疾患の方です。
 本来はウイルス研究が本職の私が、専門外の疾患の方々をどうして診察しているかというと・・・。

 神経伝達物質、生体防御反応物質、ホルモン。これらはすべて細胞が産生・放出して、生体の状態に変化を起こす物質です。
 違いといえば作用時間です。神経伝達物質は秒単位、生体防御反応物質は数分から数時間、ホルモンは数時間から数日の単位で生体に作用します。

 まずは専門のウイルス学/感染症学を基準にして、免疫担当細胞などから産生される物質を頭に思い浮かべます。
 次に生体反応物質を作用時間差で想像して、神経疾患や内分泌・代謝性疾患の病態をイメージしてます。この発想方法は私の診察には結構役立っています。

 ホルモンは自分に作用する物質、フェロモンは他人(主に異性)に作用する物質!
たまにはフェロモンが作用して自分に生体反応がおこるとうれしいかもです。

日向熱は伝染性単核症とは異なる疾患

 宮崎県は昔「日向国」といっていました。
 宮崎県には発熱してリンパ腺が腫脹する風土病的な腺熱疾患があり、「日向熱」と呼ばれていました。

 発熱してリンパ腺が腫脹する症状は Epstein-Barr ウイルスによる伝染性単核症に似ています。
 しかし、日向熱は細菌の仲間であるリケッチアによる疾患です。病原体は Neorickettsia sennetsu です(以前は Ehrlichia 属に分類されていましたが、 16S rRNA 系統解析で Neorickettsia 属に移されました)。

↓ 伝染性単核症と日向熱は異なる疾患であることを指摘した記事
単核症

伝染性単核症

 ガンマヘルペスウイルス亜科のEpstein-Barrウイルス(human herpesvirus 4:HHV-4)はBリンパ球を不死化(がん化)させるウイルスです。

 Bリンパ球ががん化するとリンパ腫として発症してしまいます。しかし、免疫学的に健康な人がリンパ腫として発症することはまずありません。

 健康人が Epstein-Barrウイルス(EBV)に感染すると、免疫系が感染したBリンパ球を壊してリンパ腫になるのを防ぎます。この時、感染者の血液中には感染Bリンパ球を攻撃する免疫細胞(主として細胞障害性Tリンパ球)が出現します。
 顕微鏡で細胞障害性Tリンパ球は単核球(異形リンパ球)として観察されるため、血液は単核症の状態となります。EBVは伝染性があるウイルスなので、伝染性単核症の疾患名となります。

 成人の伝染性単核症では強い免疫反応によって、発熱、咽頭痛、リンパ腺腫脹などの激しい症状が出現します。しかし、小児では免疫反応が強くないため、一般的に無症状か軽い症状で経過します。

 また、サイトメガロウイルスやヒトヘルペスウイルス6などの感染細胞に対する免疫反応によっても単核球が増えることがあり、伝染性単核症様症候群と言ってます。

 なお、疾患の英名は infectious mononucleosis です。よって、伝染性単核症が正式疾患名となります。
 Wikipediaやヘルスケアのサイト等で伝染性単核症と掲載されていますが誤りです(英名は mononucleocytosis ではありません)。

TORCH症候群

 先天性感染症の胎児は原因となる微生物の種類に限らず、流産、子宮内胎児発育遅延、胎児腹水、肝脾腫、黄疸、出血斑、小頭症、脳内石灰化、水頭症といった共通した症候を示すことが多いです。

 このような先天性感染症の症候を示す疾患については TORCH 症候群としてまとめられています。TORCH の由来となる病原体を並べると・・・
T:Toxoplasma godii(トキソプラズマ; 原虫)
O:Others(その他)
R:Rubella virus(風疹ウイルス)
C:Cytomegalovirus(サイトメガロウイルス)
H:Herpes simplex virus(単純ヘルペスウイルス)

Others(その他)に含まれるものには
梅毒トレポネーマ、水痘・帯状疱疹ウイルス、Epstein-Barr ウイルス、パルボウイルスB19、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヘパドナウイルス(B型肝炎ウイルス)などがあります。

 一般的に Torch(トーチ)といえばたいまつ(松明)のことです。
 医学生の頃、たいまつで胎児が火あぶりされている状態(疾患)を想像させる図説を見せられていました。

 十数年前に私が学会・研究会等において先天性ウイルス感染症のマルチ診断法について発表したところ、『有効な治療法が確立していないのにどうするつもりなんだ。ガスリー法で判明する疾患とは訳が違う。これらの診断法を導入するのは時期早々だ。』との意見が厚生労働省関係者から出ました。
 しかし、まずは診断方法を確立し、産科・小児科医に情報提供をして、妊婦さんへ感染予防のための啓蒙を行うことが大事だったのではないでしょうか。

 数年前から厚生労働省から先天性感染症に関する科学研究費が出ています。また、最近は胎内感染・周産期感染にマスコミが注目するようになりました。以前から先天性感染症を診断してきた者にとっては、ここまで来たことに感慨深いです。

 先天性トキソプラズマ&サイトメガロウイルス感染症 患者会 「トーチの会」が立ち上がっています。未来の希望を照らすトーチとなりますよう期待しています

健康歳時記 フクロウの目

 ずいぶん前になりますが、全国地方新聞のいくつかにサイトメガロウイルスの記事を掲載してもらったことがあります。

 ↓クリックでちょっとだけ拡大できます。
フクロウの目

微生学における英語と漢数詞

 微生物といえば肉眼で観察できないほど小さな生物というイメージだと思います。ブドウ球菌が1μmくらい、大腸菌が1〜2μmくらいの大きさです。

 微生物学を英語で言えば Microbiology です。
  biology とは生物学のこと、その前に Micro という接頭辞が付いています。 Micro とは 10^-6倍(100万分の1)のことです。よって、1マイクロメートル(μm) は 0.000001m (100万分の1m) のことです。

 さて、小さい物を表す漢数詞は、分、厘、毛、と順に小さくなっていきますが、100万分の1を表す漢数詞は「微」で、わずかな、細かいという意味です。

漢数詞

 すなわち、「微」と Micro はどちらも 100万分の1という意味になります。

 微生物学とは「100万分の1の生物学」ということ・・・ちょうど細菌くらいの大きさの生物学ということになります。

異常プリオン蓄積のメカニズム

 プリオン(prion)という言葉は「タンパク質性の」proteinaceousと「感染性」infectious に加えて、感染性ウイルス粒子を意味するビリオン(virion)との類似性から造られた合成語です。

 ヒトにおいてプリオンの遺伝子は第20番染色体状に存在します。すなわち、正常なプリオンは神経組織に必要なタンパクとして存在しています。

 異常プリオンがどのようにして蓄積・伝達していくのか、はっきりとしたことはわかっていません。よく仮説として挙げられるのは、プリオン・ダイマー説です。簡単に図示すると以下の図のようになります。異常プリオンが正常プリオンと結合してダイマー (二量体) となると、正常プリオンが異常プリオンの構造に変換していくというものです。

プリオン・ダイマー説

Wikipedia にも少し詳しいプリオン伝達モデル図があります。

異常プリオンの蓄積による疾患

 ヒトからヒト、動物から動物に広がり、中枢神経の変性・代謝異常として発症する病態として伝達性海綿状脳症があります。原因と考えられているのは異常プリオンの蓄積です。

 発症までに長い時間がかかることから、遅発性感染症に含められていたこともあります。しかし、異常プリオンは自己複製することはなく、感染性ではありません。
 外来性に異常プリオンが入ると、正常プリオンが異常プリオンに変化して蓄積することから、伝達性がある疾患として認識されています。

プリオン病経過

 ヒトの病気としてはクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)が、ウシの病気としてウシ海綿状脳症(BSE)(いわゆる狂牛病)が有名です。


潜伏感染と潜伏期の違い

 潜伏感染とはウイルス性持続感染の一種です。
 体内にウイルス核酸は存続している状態ですが、抗原やウイルス粒子は検出できず、感染症として発症することもありません。

 一方、潜伏期は病原体が感染してから、症状が出るまでの期間のことです。
病原体やヒトの生体防御能によって潜伏期は異なります。

インフルエンザ - 1〜3日
水痘(みずぼうそう)- 10~21日
流行性耳下腺炎(おたふくかぜ)- 12〜25日
麻疹(はしか)- 10~12日
風疹(三日はしか) - 14~21日
結核 - 4〜8週間
腸チフス - 1〜3週間
エイズ - 数年〜数十年

 エイズは human immunodeficiency virus (HIV) に感染してから数年〜数十年で発症します。HIV脳症という神経疾患もあり、遅発性感染症のひとつともいえるでしょう。

遅発性感染(症)

 持続性感染のうち、初感染の後に極めて長い潜伏期の後に発症する感染症を遅発性感染症といい、通常は遅発性ウイルスがその原因となります。

遅発性感染症

  ヒトの遅発性感染症として次の2つが有名です。

亜急性硬化性全脳炎(subacute sclerosing panencephalitis; SSPE)
原因ウイルス 麻しんウイルス

進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy; PML)
原因ウイルス JCウイルス

 これらの疾患は神経疾患として発症するため、難病(公費負担)となっています。

 なお、長い病状経過となる慢性肝炎は遅発性感染症に含めません。経過が長いということではなく、発症するまでの潜伏期が長いというのが遅発性感染症の特徴です。

潜伏感染(2)

 潜伏感染において、ウイルスはウイルス核酸(ウイルスゲノム)の状態で細胞内に存在します。しかし、ウイルス蛋白は合成されておらず、ウイルス粒子は産生されていません。
 ウイルス蛋白が合成されていないということは、ウイルス抗原検査は陰性だということです。また、ウイルス粒子も産生されないためウイルスの分離培養検査は陰性となります。

潜伏感染の状態

 ただし、潜伏感染組織を許容細胞と長期間培養していると、いつか再活性化がおこり、抗原や感染性ウイルス粒子(ビリオン)が確認されることもあります。

 潜伏感染ではウイルス核酸を検出する核酸診断(PCR等)は陽性であっても、感染症の原因とはなりません。
 すなわち、潜伏感染の時期は感染症として発症することはありません。また、ウイルス粒子が存在しないため他人への感染源となることもありません。

潜伏感染(1)

 持続性感染のひとつに潜伏感染があります。ヘルペスウイルス科のウイルスなど特定のウイルスのみが示す感染様式です。
 慢性感染では常に病原体が検出できますが、潜伏感染ではウイルス粒子の検出ができません。

潜伏感染

 ウイルスは初感染の後、特定の潜伏感染組織にゲノムの状態で潜伏します。この状態を潜伏感染といい、ウイルス粒子は検出できません。
 その後、何らかの要因でウイルスは再活性化し、同じ株のウイルス粒子が再び増殖し、検出されるようになります。この状態を回帰感染と言っています。回帰感染によって発症する(回帰発症)こともあります。

 水痘・帯状疱疹ウイルスの場合、初感染で発症した場合には水痘(みずぼうそう)となり、回帰発症した場合には帯状疱疹となります。

急性感染、慢性感染

 感染の経過の記事で、感染を時間経過での分類を示しました。

 急性感染は別名一過性感染といい、時間経過後に感染微生物が検出されなくなるものです。決して、発症が急激に起る感染のことではありません。
 例として、インフルエンザウイルスが挙げられます。

急性感染


 一方、長期に渡り感染微生物が常に検出されるものは、慢性感染と言ってます。
 例として、正常細菌叢の細菌(腸内細菌)や腸チフス菌、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスが慢性感染する場合があります。

慢性感染

 ただし、微生物がどれくらい長期間検出されれば慢性感染というかの明確な指針はありません。(慢性肝炎では臨床的・病理的に6ヶ月以上肝機能異常が続く場合状態を言います。)

 感染者に症状がなく慢性感染の状態となっている場合には、他のヒトに感染させる可能性があります。このような慢性感染状態のヒトを無症候性キャリアといい、感染対策として重要になります。

 とはいえ、ヒトは無菌動物ではありません。健康であったとしても、私を含め全員が何らかの病原体のキャリアなのです。

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